Varianti che proteggono dalla SLA
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XIX – 09 aprile
2022.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Recentemente abbiamo recensito due studi che
chiariscono due aspetti della tossicità astrocitaria per i motoneuroni nella sclerosi
laterale amiotrofica (SLA): il primo ha identificato nel polifosfato la
molecola rilasciata dalle cellule dell’astroglia che lede i neuroni motori (Note
e Notizie 19-03-22 Identificato il meccanismo di tossicità per i motoneuroni in
SLA e demenza FT); il secondo ha individuato negli emicanali astrocitari formati
dalla connessina 43 (Note e Notizie 02-04-22 Cx43 nella tossicità degli
astrociti nella SLA) il tramite citologico per il passaggio dei composti
tossici per i motoneuroni e per la diffusione della malattia[1].
Si tratta di due piccole tessere nel mosaico della
patologia della SLA, che impegna numerosi gruppi di ricerca in tutto il mondo
in progetti eterogenei per concezione, metodo, ipotesi di lavoro e obiettivi.
Anche se da almeno dodici anni si cercano e si enfatizzano gli elementi
patogenetici comuni alle forme sporadiche e familiari, non sono pochi i
ricercatori convinti che le forme in cui il tratto genetico costituisce
condizione necessaria e sufficiente allo sviluppo della malattia si debbano considerare
processi patologici diversi da quelli delle forme in cui l’elemento genetico
costituisce solo un aumento di probabilità (rischio) di sviluppare la degenerazione
motoneuronica per cause ambientali.
Fino ad oggi la ricerca sulla genetica della SLA,
come nel caso paradigmatico della prima variante individuata del gene della
metalloproteasi superossido-dismutasi (SOD1), è stata focalizzata sull’identificazione
delle varianti causali, ma anche lo studio delle varianti che riducono la
probabilità di sviluppo della malattia, risultando di fatto protettive
nei confronti del processo neurodegenerativo, può fornirci indicazioni sul
profilo della patologia.
Un nuovo studio, realizzato grazie ad accordi fra gruppi
di ricerca e istituzioni scientifiche che hanno consentito a 45 ricercatori di
vari istituti e due consorzi di ricerca genetica sulla SLA di mettere in comune
i dati dei genomi di 6.139 pazienti affetti da SLA e di 70.403 sani di
controllo, ha affrontato l’analisi delle varianti nelle regioni non codificanti
del DNA. Chen Eitan e i numerosissimi colleghi coordinati da Eran Hornstein hanno scoperto importanti vantaggi forniti da
varianti genetiche identificate nei segmenti non codificanti dei genomi, che
costituiscono di fatto una protezione dalla SLA.
(Eitan
C., et al. Whole-genome
sequencing reveals that variants in the Interleukin 18 Receptor Accessory
Protein 3’UTR protect against ALS. Nature
Neuroscience – Epub
ahead of print doi: 10.1038/s41593-022-01040-6, 2022).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Molecular Genetics, Weizmann
Institute of Science, Rehovot (Israele); Department
of Molecular Neuroscience, Weizmann Institute of Science, Rehovot (Israele); Department of Neurology, Utrecht University,
Utrecht (Paesi Bassi); Department
of Neurosciences, Experimental Neurology, Leuven (Belgio);
King’s College London, Maurice Wohl Clinical Neuroscience Institute, Institute
of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, De Crespigny
Park, London (Regno Unito); Department of
Neurobiology, University of Massachusetts Chan Medical School, Worcester, MA (USA);
Department of Neurology, University of Massachusetts Medical School, Worcester,
MA (USA); Sheffield Institute for Translational Neuroscience, University of Sheffield,
Sheffield (Regno Unito); Project MinE
ALS Sequencing Consortium; NYGC ALS Consortium.
Come è noto, le dimensioni
della parte non codificante del genoma sono maggiori di quelle delle sequenze
codificanti le proteine, ma questo DNA non tradotto costituisce un territorio
quasi inesplorato per l’analisi condotta mediante studi genetici di
associazione (GWAS). Gli autori dello studio hanno realizzato l’analisi basata sulle
regioni dell’associazione di varianti rare di oltre 25.000 varianti dei tratti
di DNA non tradotti in proteine dei genomi interi di 6.139 pazienti
affetti da SLA e di 70.403 controlli non-SLA. In tal modo hanno identificato
nella regione non tradotta della IL18RAP (interleukin-18 receptor accessory protein) 3’UTR (untranslated region)
varianti significativamente numerose nei genomi dei controlli non-SLA, e
associate a un rischio probabilistico 5 volte minore di sviluppare la malattia
del motoneurone. Questo risultato è stato replicato in una coorte indipendente,
fornendo una conferma estremamente significativa.
Queste varianti nella
regione IL18RAP 3’UTR riducono la stabilità delle molecole di mRNA e il
legame delle proteine che si legano al dsRNA (double-stranded RNA). Infine, le varianti della regione IL18RAP
3’UTR conferiscono un vantaggio di sopravvivenza per i motoneuroni perché fanno
calare a picco la neurotossicità della microglia derivata da iPSC (induced pluripotent stem cell) umane; microglia
portatrice di un’espansione in C9orf72 associata alla SLA, in un
fenomeno che dipende dalla segnalazione NF-KB.
Concludendo, lo studio qui
recensito rivela varianti genetiche che proteggono dalla SLA mediante la riduzione
della neuroinfiammazione, e porta all’attenzione dei ricercatori l’importanza
degli studi genetici di associazione diretti alle regioni non-codificanti.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle
recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”
del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-09 aprile 2022
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presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16
gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e
culturale non-profit.
[1] Si suggerisce la lettura delle
due recensioni citate che, oltre a costituire un aggiornamento sulla
neurotossicità astrocitaria nella malattia del motoneurone, contengono anche
una sintesi dell’essenziale da sapere sulla SLA.